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【20230121期】糖尿病肾病肾小管损伤标志物
2023-01-30
糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病常见和严重的并发症，会增加肾衰竭、心血管疾病和早死率等不良结局，也是终末期肾脏疾病的主要原因之一，最终导致患者需要付出高额的肾脏替代治疗费用如透析或肾移植。及早准确地识别DKD是改善患者预后的关键。
图片来源：百度图片搜索 (baidu.com)
微量白蛋白尿被公认为是早期DKD的标志，在1型糖尿病中，微量白蛋白尿通常发生在病程的5-10年，2型糖尿病患者中，约26-43%的患者会出现微量白蛋白尿，但相当一部分肾损害发生于正常白蛋白尿的糖尿病患者中，且与更多晚期肾小球损害以及进展风险的增加相关。
从诊断微量白蛋白尿开始，白蛋白尿的逐步变化并非DKD必有表现，部分微量白蛋白尿的糖尿病患者通过治疗会出现白蛋白尿的消失或者减轻，或者维持在微量白蛋白尿阶段，且并非所有白蛋白尿的患者会最终进展为肾功能不全。因此，单依靠白蛋白尿评估DKD可能会造成一部分DKD 的漏诊或者延迟诊断。
近曲小管损伤可能是早期糖尿病肾脏病变的原因之一，一些细胞因子和致炎因子参与近曲小管上皮细胞病变，导致肾小管间质的炎症反应和纤维化改变，晚期糖基化产物及其中间产物，以及高糖又会进一步加重近端肾小管上皮细胞的病变，当肾小管出现损害时，由于肾小管对肾小球滤过的白蛋白重吸收减少，也会出现白蛋白尿，这些肾小管病变和肾小球病变在DKD的形成和进展中共同发挥关键作用。更多敏感性和特异性的标记物用于预测DKD的发生和进展，甚至在极早阶段（尿白蛋白正常状态下），评估潜在进展性DKD在处于早期阶段时，肾小管的功能障碍或者损害。
图片来源：百度图片搜索 (baidu.com)
α1-微球蛋白分子量为27KD，健康人肾脏中，α1-微球蛋白可以自由通过肾小球基底膜，大约99%在近端小管细胞被重吸收或者代谢。增加的尿α1-微球蛋白可以作为早期近曲小管损害的标记物。与正常人比较，糖尿病患者尿α1-微球蛋白升高，并且与尿白蛋白排泄、尿白蛋白肌酐比和血清半胱氨酸C呈正相关，与GFR呈负相关，尿α1-微球蛋白可作为DKD的标记物应用于临床监测。
β2-微球蛋白分子量为11.8 KD， 由所有可以表达主要组织相容性复合物1抗原的细胞产生，从肾小球滤过后基本在肾近曲小管被重吸收。尿β2-微球蛋白升高提示肾小管功能损害，可以作为一种敏感且可靠的检测方式。在2型糖尿病中微量或大量白蛋白尿患者中，尿β2-微球蛋白水平明显升高，且与肾病的严重程度呈正相关，经肾脏活检证实为DKD的患者，检测尿β2-微球蛋白显著升高，可作为一项无创检查用于辨别DKD的病人。在2型糖尿病中，尿β2-微球蛋白除了与尿白蛋白水平呈正相关，还与GFR水平和血清β2-微球蛋白水平呈负相关，糖尿病伴正常白蛋白尿的患者也会出现尿β2-微球蛋白升高，提示尿β2-微球蛋白升高可以早于白蛋白尿的发生，近曲小管损害可以早于肾小球损害出现在DKD早期阶段。
NAG是一种主要存在于近曲小管的水解溶酶体酶，在各种肾损伤和肾功能障碍情况下，可以作为反映肾小管损伤有用的标志。糖尿病患者较非糖尿病对照人群尿NAG的活性升高，尿NAG与血清半胱氨酸C，血肌酐，尿白蛋白排泄率和尿白蛋白肌酐比呈正相关，尿NAG可以应用于早期DKD检测的标记物，NAG还与病程和血糖控制不佳的程度（HbA1c）呈正相关。
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微量白蛋白尿被公认为是早期DKD的标志，在1型糖尿病中，微量白蛋白尿通常发生在病程的5-10年，2型糖尿病患者中，约26-43%的患者会出现微量白蛋白尿，但相当一部分肾损害发生于正常白蛋白尿的糖尿病患者中，且与更多晚期肾小球损害以及进展风险的增加相关。
从诊断微量白蛋白尿开始，白蛋白尿的逐步变化并非DKD必有表现，部分微量白蛋白尿的糖尿病患者通过治疗会出现白蛋白尿的消失或者减轻，或者维持在微量白蛋白尿阶段，且并非所有白蛋白尿的患者会最终进展为肾功能不全。因此，单依靠白蛋白尿评估DKD可能会造成一部分DKD 的漏诊或者延迟诊断。
近曲小管损伤可能是早期糖尿病肾脏病变的原因之一，一些细胞因子和致炎因子参与近曲小管上皮细胞病变，导致肾小管间质的炎症反应和纤维化改变，晚期糖基化产物及其中间产物，以及高糖又会进一步加重近端肾小管上皮细胞的病变，当肾小管出现损害时，由于肾小管对肾小球滤过的白蛋白重吸收减少，也会出现白蛋白尿，这些肾小管病变和肾小球病变在DKD的形成和进展中共同发挥关键作用。更多敏感性和特异性的标记物用于预测DKD的发生和进展，甚至在极早阶段（尿白蛋白正常状态下），评估潜在进展性DKD在处于早期阶段时，肾小管的功能障碍或者损害。
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α1-微球蛋白分子量为27KD，健康人肾脏中，α1-微球蛋白可以自由通过肾小球基底膜，大约99%在近端小管细胞被重吸收或者代谢。增加的尿α1-微球蛋白可以作为早期近曲小管损害的标记物。与正常人比较，糖尿病患者尿α1-微球蛋白升高，并且与尿白蛋白排泄、尿白蛋白肌酐比和血清半胱氨酸C呈正相关，与GFR呈负相关，尿α1-微球蛋白可作为DKD的标记物应用于临床监测。
β2-微球蛋白分子量为11.8 KD， 由所有可以表达主要组织相容性复合物1抗原的细胞产生，从肾小球滤过后基本在肾近曲小管被重吸收。尿β2-微球蛋白升高提示肾小管功能损害，可以作为一种敏感且可靠的检测方式。在2型糖尿病中微量或大量白蛋白尿患者中，尿β2-微球蛋白水平明显升高，且与肾病的严重程度呈正相关，经肾脏活检证实为DKD的患者，检测尿β2-微球蛋白显著升高，可作为一项无创检查用于辨别DKD的病人。在2型糖尿病中，尿β2-微球蛋白除了与尿白蛋白水平呈正相关，还与GFR水平和血清β2-微球蛋白水平呈负相关，糖尿病伴正常白蛋白尿的患者也会出现尿β2-微球蛋白升高，提示尿β2-微球蛋白升高可以早于白蛋白尿的发生，近曲小管损害可以早于肾小球损害出现在DKD早期阶段。
NAG是一种主要存在于近曲小管的水解溶酶体酶，在各种肾损伤和肾功能障碍情况下，可以作为反映肾小管损伤有用的标志。糖尿病患者较非糖尿病对照人群尿NAG的活性升高，尿NAG与血清半胱氨酸C，血肌酐，尿白蛋白排泄率和尿白蛋白肌酐比呈正相关，尿NAG可以应用于早期DKD检测的标记物，NAG还与病程和血糖控制不佳的程度（HbA1c）呈正相关。